FLT3的内部串联重复突变在急性髓系白血病中很常见，并且与快速复发和总体生存期短相关。FLT3抑制剂在急性髓系白血病患者中的临床益处有限，因为快速产生耐药突变。我们旨在评估口服高度选择性FLT3抑制剂吉瑞替尼Gilteritinib在复发或难治性急性髓系白血病患者中的效果。
在这项1-2期试验中，我们招募了18岁或以上的急性髓系白血病患者，这些患者要么对诱导治疗耐药，要么在之前治疗达到缓解后复发。患者被招募到七个剂量递增或剂量递扩队列之一，接受每天一次的口服吉瑞替尼（20mg、40mg、80mg、120mg、200mg、300mg或450mg）治疗。队列扩展基于安全性、耐受性、相关检测中的FLT3抑制以及抗白血病活性。尽管FLT3突变的存在不是纳入标准，但我们要求有十名或更多的患者带有局部确认的FLT3突变（FLT3突变+)将分别纳入每个剂量水平的扩展队列。基于初步研究结果，我们进一步将120毫克和200毫克剂量队列扩展至包括FLT3突变+仅限患者。主要终点是吉瑞替尼Gilteritinib的安全性、耐受性和药代动力学。安全性与耐受性在安全性分析集（所有接受至少一次吉瑞替尼Gilteritinib剂量的患者）中进行评估。反应在全分析集（所有接受至少一次研究药物剂量且治疗后有至少一个数据点的患者）中进行评估。药代动力学在安全性分析集中的一部分患者中进行评估，这些患者有充足的血浆中吉瑞替尼Gilteritinib浓度数据，以便推导出一个或多个药代动力学变量。
在2013年10月15日至2015年8月27日期间，252名复发或难治性急性髓系白血病成人患者接受了一天一次的吉瑞替尼Gilteritinib治疗，分为七个剂量递增（n=23）或剂量扩展（n=229）队列。吉瑞替尼Gilteritinib耐受性良好；当三名患者中两名在450毫克剂量递增队列中出现两种剂量限制性毒性（3级腹泻和3级谷丙转氨酶升高）时，最大耐受剂量被确定为每天300毫克。无论是否与治疗有关，最常见的3-4级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（252例中的97例[39%]）、贫血（61例[24%]）、血小板减少症（33例[13%]）、败血症（28例[11%]）和肺炎（27例[11%]）。常见的治疗相关不良事件包括腹泻（252例中的92例[37%]）、贫血（86例[34%]）、疲劳（83例[33%]）。血浆天冬氨酸氨基转移酶升高（65[26%]），丙氨酸氨基转移酶升高（47[19%]）。在5%或以上的患者中，发生严重不良事件的有发热性中性粒细胞减少症（252例中的98例[39%]；五例与治疗相关）、疾病进展（43[17%]）、败血症（36[14%]；两例与治疗相关）、肺炎（27[11%]）、急性肾衰竭（25[10%]；五例与治疗相关）、发热（21[8%]；三例与治疗相关）、菌血症（14[6%]；一例与治疗相关）和呼吸衰竭（14[6%]）。在安全分析集中，95人去世，其中七例被认为可能或很可能与治疗有关（肺栓塞[200mg/天]、呼吸衰竭[120mg/天]、咯血[80mg/天]、颅内出血[20mg/天]、室性心律失常[120mg/天]、脓毒性休克[80mg/天]）。和中性粒细胞减少症[120mg/天])。随着吉瑞替尼Gilteritinib在血浆中浓度的增加，抑制FLT3磷酸化的暴露相关性增加。在所有剂量水平下都观察到了FLT3磷酸化的体内抑制。大多数接受每日80mg或更高剂量的患者在第8天至少观察到90%的FLT3磷酸化抑制。在完整分析集中的249名患者中，100名(40%)达到反应，其中19名(8%)完全缓解，10名(4%)部分缓解伴不完全血小板恢复，46名(18%)部分缓解伴不完全血液学恢复，25名(10%)部分缓解。
